admin
生物粘附制剂是一类药物以具有粘附性的聚合物为载体，通过载体的生物粘附作用长时间粘附于粘膜而发挥疗效的新型制剂。生物粘附制剂主要以生物粘附性能优良而毒性较低的交联聚丙烯酸类高分子增稠剂作为载体[1]。
壳聚糖(chitosan) 是一种无定形的半透明物质，无毒、无害，不污染环境，并且在人体内可生物降解，具有良好的吸附性和生物相容性。近年来，由于环境友好功能材料的发展和各学科的相互交叉渗透，使壳聚糖的化学修饰方法不断拓展。这些修饰反应不仅有利于构效关系的研究，而且有助于开发特定的功能高分子材料[2]。本文利用壳聚糖和顺丁烯二酸酐（马来酸酐）的酰化反应制备的含有羧基、氨基和双键的水溶性N-马来酰化壳聚糖（N-malely chitosan, N-MACH）[3]作为新型交联剂，以氢氧化钠、丙烯酸单体为原料，过硫酸铵为引发剂，在此基础上合成增稠效果理想、适合作为生物粘附制剂载体的N-马来酰化壳聚糖-丙烯酸共聚物增稠剂，考察了交联剂浓度、中和度、温度、不同电解质对聚丙烯酸系增稠剂粘度的影响，并应用红外分析（IR）对产物进行了结构表征。
1 实验部分
1.1 主要仪器和试剂
NDJ-99 型旋转粘度计，成都仪器厂；JJ-1 型定时电动搅拌器，江苏金坛市金城国胜实验仪器厂；HK-2C 超级恒温水浴，南京大学物理研究所；LGJ-10 真空冷冻干燥机，北京松源华兴科技发展
有限公司。
丙烯酸（AA），天津市博迪化工有限公司；氢氧化钠（NaOH），天津市北方天医化学试剂厂；过硫酸铵（APS），天津市光复科技发展有限公司；N-马来酰化壳聚糖（N-MACH），实验室自制；试剂均为分析级。
1.2 聚丙烯酸增稠剂的制备
取一定量的N-MACH 于烧杯中，加入40mL 去离子水使其充分溶解，转移至带搅拌器和回流装置的三颈烧瓶中，加入20 g 纯化丙烯酸单体，用N2气鼓泡15 min，以除去溶液中的溶解氧，再加入0.3w% (相对单体质量)过硫酸铵，升温至72℃，在此温度下反应4 h，反应物冷却至室温，搅拌下滴加质量分数为30w％ 的NaOH 溶液，中和N- 马来酰化壳聚糖-丙烯酸共聚物，将中和后的共聚物减压脱水，真空干燥、粉碎、过筛，即得产品。反应方程式如scheme 1 所示。
1.3 红外光谱测试( FT-IR)
用AVATAR 360 FT-IR 型傅立叶变换红外光谱仪测试聚合物的FT-IR，KBr 压片。
1.4 增稠剂粘度测试
将0.5 g 产物粉末加入到99.5 g 的蒸馏水中，搅拌使其充分溶解，25 ℃恒温箱内恒温4 h，固定粘度计转速30 rpm，测量增稠剂凝胶溶液的粘度。
1.5 测定不同电解质对增稠剂粘度的影响
分别制备含质量分数为1%，2%，3%，4%CH3COONa，NaC1，KC1，CaCl2 的0.5% 的增稠剂凝胶溶液，在25 ℃条件下，固定粘度计转速30rpm，测量增稠剂凝胶溶液的粘度。
1.6 测定在不同温度下不同浓度增稠剂的粘度
制备质量分数分别为0.1% ，0.2% ，0.3% ，0.4%，0.5% 的增稠剂凝胶溶液，固定转速30rpm，在25 ℃和35 ℃两种温度下，分别测量增稠剂凝胶溶液的粘度。
2 结果与讨论
2.1 红外分析
在图1 中，光谱的最强谱带位于1710 cm-1 附近，属于羧酸羰基特征伸缩振动，位于1170 cm-1 和1250 cm-1 左右是羧酸羰基的C-O 伸缩振动，1454 cm-1 和1418 cm-1 对应的是COO-的振动，在指纹区990 cm-1 附近没有=CH2 和=CH 的面外弯曲振动峰，由上分析表明单体已聚合完全。
2.2 交联剂用量对粘度的影响
实验固定引发剂用量0.3w% ， 中和度80mol%，反应时间4 h，考察交联剂的加入量对聚合物增稠性能的影响，结果如图2 所示。
图2 增稠剂粘度与交联剂用量的关系
由图2 可以看出，当交联剂加入量小于0.4%，增稠剂粘度较低，随交联剂加入量的增加，产物粘度明显增大，当交联剂用量为0.4%时，增稠剂粘度最高可达54 200mPa·s，继续增加交联剂用量，增稠剂粘度急剧下降。这是因为在未引入交联剂时，聚丙烯酸高分子运动空间很大及水分子的溶剂化作用，羧基负离子互相排斥的作用很小，主要靠长链线形分子间的运动阻力产生粘度[4]；随着交联剂的加入，N-马来酰化壳聚糖-丙烯酸共聚物逐渐形成网状结构，加入水中后，由于渗透压的作用，大量水分子被包络在网状结构中，此时共聚物以凝胶状态分散在水中，大大增加了增稠剂分子对自由态水的限制[5]，同时溶解在网状结构中的丙烯酸羧基盐由于分子间的电荷排斥，使得共聚物的链段扩张，体积尽量扩大，这种对水分子的物理吸附作用与聚丙烯酸盐对水化学吸附作用的组合，增加了聚丙烯酸共聚物分子相互间的运动阻力，表现为增稠剂粘度升高；当交联剂加入过量，导致网状结构交联过度，使得共聚物溶胀减小，凝胶溶液不溶粒子增多，共聚物分子间摩擦减小，表现为增稠剂粘度下降。实验结果表明，交联剂用量控制在0.4%效果最佳。
2.3 中和度对增稠剂粘度的影响
实验固定引发剂用量0.3w%，交联剂用量0.4w%，反应时间4h，考察中和度对共聚物增稠性能的影响，结果如图3 所示。
由图3 可以看出，当中和度低于80mol%，增稠剂粘度随中和度的升高而增大，当中和度为80mol%时，增稠剂粘度最大，随着中和度的升高，增稠剂粘度急剧降低。这是因为中和度过低导致树脂中离子浓度较低，网络结构的静电斥力和渗透压较小，不利于吸水量的提高，随着NaOH 溶液的加入，生成的羧酸盐中羧基阴离子增多，互相排斥作用加大，使得凝胶体积大大增加，提高了产物粘度，同时增稠剂剩余羧基也可以和接枝在聚丙烯酸上的N-马来酰化壳聚糖上羟基形成氢键，通过氢键形成网状结构：
从而表现出增稠剂粘度大幅度增加；另一方面，过高的中和度导致凝胶中的金属离子浓度增大，“同离子效应”[6]显著，导致凝胶吸水量的降低，增稠剂粘度大幅下降。实验表明，中和度为80mol％时，产物增粘效果最好。
2.4 电解质对增稠剂粘度的影响
图4 是含质量分数为1% ，2% ,3% ，4%CH3COONa，NaCl，KCl，CaCl2 的0.5%的增稠剂凝胶溶液的粘度曲线。
由图4 可见，电解质对增稠剂凝胶粘度影响显著。离子浓度的微小变动也能引起粘度的明显变化，随着电解质的浓度增大，凝胶的粘度急剧下降。电解质对增稠剂凝胶粘度影响的大小顺序
为：CaCl2 > KCl>NaCl> CH3COONa。这是因为一价离子只降低增稠剂物系的增稠效率，而二价离子不但能使物系变稀薄，如果含量足够时，还能产生不溶的沉淀物[7]。不同离子对增稠剂凝胶的粘度影响不同，主要与溶液中离子的总荷电数目有关。离子降低物系的增稠作用是由于它降低了聚合物主链上同性电荷的总排斥力，从而降低了增稠剂的有效粘度。因此，在实际应用中应考虑电解质对增稠剂粘度的影响。
2.5 不同温度对不同浓度增稠剂粘度的影响
图5 是质量分数分别为0.1%，0.2%，0.3%，0.4%，0.5% 的增稠剂凝胶溶液在25℃和35℃两种温度的粘度曲线。
图5 增稠剂粘度与浓度、温度的关系
由图5 可见，随着增稠剂浓度的升高，其粘度增加明显，温度对增稠剂凝胶粘度有一定影响。这是由于随着温度升高，分子运动的动能增加，运动速度加剧，凝胶分子和水分子在体积上的差异导致两者运动频率不一致[8]；温度的升高，也会导致凝胶分子和水分子之间的氢键作用减弱，部分氢键发生断裂，从而导致体系的粘度减小。
3 结论
1.以丙烯酸单体、氢氧化钠和自制N-马来酰化壳聚糖为原料，采用水溶液法制备了N-马来酰化壳聚糖-丙烯酸共聚物增稠剂。最佳反应条件：交联剂为0.4w%，中和度为80mol％，在72℃下反应4h，0.5w%该增稠剂凝胶溶液粘度可达54200 mPa·s。该合成工艺具有步骤少、反应时间短及操作简便等优点，在药用辅料和化妆品中具有广阔的应用前景。
2. N-马来酰化壳聚糖-丙烯酸共聚物增稠剂在温度升高或存在电解质的情况下，均会导致其粘度降低，电解质对增稠剂粘度的影响尤为显著，使用过程中需要注意。
